认证: 董叶菁 医师 中山六院 肾内科
腹膜透析(PD)是终末期肾脏疾病替代治疗的主要方法。腹膜透析具有可居家操作以及保护残肾功能等优势,目前在临床广泛应用。腹膜透析的并发症是影响腹膜透析年限的重要因素,腹膜透析根据并发症发生的时间,可以分为早期并发症和晚期并发症。早期并发症一般发生在置管术后1~2周内,多为导管相关并发症。晚期并发症包括腹膜炎,胸腹膜瘘,子宫内膜异位症引起血性腹水等。近期我院一腹膜透析患者出现反复腹痛,停止排气排便,于我院外科入院,诊断不全肠梗阻,经保守治疗后患者仍有恶心、呕吐、持续腹痛等不适,遂腹腔镜下腹腔探查。进镜后发现患者肠管被纤维素包裹,附着于腹壁,腹腔内见广泛纤维粘连、包裹改变。见下图该图为我院拍摄此种改变为典型腹膜透析相关腹茧症改变。因患者广泛肠管粘连,腹腔镜下松解效果差,予转为开腹。开腹后充分剥离附着肠管,粘连松解。术中分离纤维素粘连时出现肠管出血。因患者腹膜透析引起腹腔广泛纤维素形成改变,因此停止腹透,予术中拔除腹膜透析导管,术后改为血液透析方式。术后患者恢复良好,恶心呕吐症状消失,可顺利进食、排便,继续血液透析无其他不适。1907年Owtschinnikow首次报道慢性纤维包裹性腹膜炎,1978年Foo等报道310例慢性纤维包裹性腹膜炎,并命名为“腹茧症”。腹茧症可分为原发性和继发性两种,前者无明确致病原因,发病罕见;后者又称硬化性包裹性腹膜炎(sclerosing encapsulating peritonitis,SEP),常见原因包括:长期服用β-肾上腺素能受体阻滞剂、脑室腹膜分流术、儿童小肠移植、原位肝移植、肉样瘤病、系统性红斑狼疮及腹膜透析(peritoneal dialysis ,PD)等。本病例分享的腹茧症就是典型的透析相关的硬化性包裹性腹膜炎。腹茧症是腹膜透析罕见但严重的并发症。1980年Gandhi VC首次报导了维持性腹膜透析相关的SEP,其特征是进行性的腹腔内炎症过程导致形成新的纤维组织条带,覆盖、束缚并且收缩内脏,从而损害肠蠕动。PD的治疗持续时间是发生SEP的重要因素,随着PD年限增加,SEP发病率明显升高。目前国外多中心研究发现PD相关SEP发病率为0.54%至0.9%。单中心研究发现PD少于2年者SEP发病率为1.9%,超过8年发病率高达19.4%。继发于PD的SEP导致的营养不良和脓毒血症致使死亡率高达24%。多数发生腹茧症患者腹膜透析时间超过4年,并且具有高转运特征。2 诊断 轻症腹茧症患者多数无特异性临床症状,易误诊漏诊。长期行腹膜透析治疗的患者反复出现胃肠道症状,包括腹痛、腹胀、恶心、呕吐、食欲减退等症状,且无腹膜炎、腹部手术及外伤史,不明原因肠梗阻或出现腹部包块,应考虑腹茧症可能。术前影像学检查对本病的诊断很有价值。典型病变的患者CT有特征性表现:“菜花征”,其中小肠袢被囊聚集到腹部中央。该图来源网络CTE显示出小肠袢团聚在一个明确的膜状结构内,该结构占据了左上象限(图1)并到达了腹部的右下象限(图2)。所有的小肠袢都位于腹后壁。但是,没有肠管扩张或增厚。膜是光滑的并且均匀地增强而没有结节或钙化。该图来源网络消化道造影示腹部包块内为折叠的小肠,肠袢排列成“菜花样”征,加压后肠管不易分离,推动腹块此段小肠随之移动。CT检查示肠袢被增厚的腹膜包裹,其内为盘曲成团的肠管聚集征,常伴肠管扩张、积气、积液,增强后膜状物强化。x线腹部平片主要显示腹茧症继发改变,主要是不全性肠梗阻征象,缺乏特异性,包括小肠扩张积液、积气,液平等。MRI可直接显示肥厚、迂曲的肠管,肠腔内气体、液体以及与大网膜粘连的情况。B超检查亦有一定的特点,可以提示肿物为粘连的肠管,外披一层厚的弱回声组织,并可观察有无腹水及肠蠕动,其缺点是容易受肠道气体的干扰,显示膜状组织和腹水不如CT清晰。腹腔镜检查可提高本病的术前诊断率,并可以术中处理,可避免大范围的腹腔探查,使手术创伤降到最低。3 处理原则 目前手术治疗还是保守治疗尚无共识。治疗关键在于早期发现SEP,停止腹膜透析,转为血液透析,可以应用肠外营养,保证肠道休息。出现肠梗阻时考虑外科治疗。无症状或症状轻微因其他疾病在检查(如X线、B超、CT等)时确诊的腹茧症患者,特别是长期行PD的患者可不予处理或采用非手术治疗;对引起腹胀、腹痛伴呕吐等消化道梗阻疗状者,则应积极手术治疗。4 预后 目前病例报道手术治疗后患者均恢复良好,患者主要死因仍为尿毒症相关并发症。
正常人血清中的尿素氮和肌酐比值大概10:1,但不是化验单上显示的单位数值计算的。尿素氮换成mg/dL,需要数值乘2.8,而肌酐换算成mg/dL,需要测定的数值除88.4。换算后尿素氮和肌酐的比值是15-25:1。
2022年1月,JASN发表一篇临床研究提出人微小病变肾病(MCD)存在自身抗体,该抗体有可能改变既往对MCD的认识,MCD有可能为一类自身抗体相关肾病。该研究通过MCD患病人群与健康人群以及其他肾病人群对照,发现MCD病人血清或全血中抗nephrin抗体滴度显著升高;并且该研究通过免疫荧光等方式发现了非背景的点状IgG沉淀与nephrin共定位,因此怀疑该种IgG可能为抗nephrin抗体。同时该研究发现一MCD致肾移植患者,该患者移植前血清抗nephrin抗体升高,移植后迅速复发大量蛋白尿,血清抗nephrin抗体仍然升高,予血浆置换、利妥昔单抗治疗后,血清抗nephrin抗体消失,并且蛋白尿缓解。此病例也可推测MCD患者中抗nephrin抗体可能为致病抗体。
有几个特征有助于区分C3肾小球病(C3GN)或致密沉积物性肾小球肾炎(DDD)与感染后链球菌和葡萄球菌相关性肾小球肾炎:1、长期持续性或复发性肾小球肾炎常见于DDD和C3GN,而链球菌感染后和IgA、葡萄球菌相关性肾小球肾炎通常会消退,尽管可能存在不可逆损伤的表现,比如持续性氮质血症和蛋白尿;2、C3的抑制通常在DDD和C3GN中持续存在,而在链球菌感染后和葡萄球菌相关性肾炎中则是一过性的。3、免疫荧光显微镜通常显示链球菌感染后和IgA为主的葡萄球菌相关性肾小球肾炎中存在免疫球蛋白沉积;相比之下,在DDD和C3GN中,通常有强烈的C3染色,很少或没有免疫球蛋白染色。在一些活检结果与C3肾小球肾炎一致的患者中,使用标准免疫荧光技术可能无法检测到单克隆免疫球蛋白沉积。在此类患者中,蛋白酶消化后应进行石蜡免疫荧光检查,以“揭开”隐藏的免疫球蛋白沉积
酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)是小分子抗肿瘤药物,可穿过细胞膜在肿瘤细胞内部阻断癌细胞生长分裂的信号通路。一些TKI也有抗血管生成的效应。TKI广泛用于包括胃肠道间质瘤 (GIST) 以及多种恶性肿瘤的治疗。尽管通常耐受性良好,但 TKI 与许多不良事件有关,包括高血压,蛋白尿和肾病综合征。TKI 相关肾脏病变常见血栓性微血管病 (TMA)、塌陷性肾小球病、局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、冷球蛋白血症性肾小球肾炎、免疫复合物肾小球肾炎和急性间质性肾炎(AIN)。 TKI 引起蛋白尿的机制被认为与血管内皮生长因子 (VEGF) 信号传导的抑制有关。VEGF与其跨膜受体的结合利用细胞内分子的磷酸化进行信号转导,而 TKI 抑制这种级联反应。在肾脏中,抗VEGF 治疗已被证明可以下调或中和足细胞裂孔膜蛋白 nephrin,nephrin 是一种负责维持裂隙隔膜和肾小球滤过屏障完整性的蛋白质,因此会导致蛋白尿。 2012年Nedim Turan等报道一名患有转移性胃肠道间质瘤 (GIST) 的 61 岁女性在接受舒尼替尼 400 mg/天治疗后出现NS和高血压。由于3级毒性,该药物被停药。停用舒尼替尼后,NS和高血压得到缓解。然而,NS 在再次加用TKI时再次出现。患者使用索拉非尼 800 mg/天治疗后出现了类似的情况。肾活检显示局灶节段性肾小球硬化(FSGS)。停止索拉非尼几个月后,NS 和高血压再次得到缓解。 在接受舒尼替尼和索拉非尼治疗的患者中也曾报告了几例 NS。然而,仅在少数患者中获得了肾脏组织病理学数据。已有报道了经活检证实与舒尼替尼(TKI)相关的 FSGS 病例,本病例可能是首次经活检证实与索拉非尼(新型多靶向性治疗肿瘤的口服药物)相关的 FSGS 病例。Naranjo 概率量表表明 NS 与索拉非尼发展的可能因果关系,以及与舒尼替尼的明确因果关系。临床和组织病理学发现使我们认同所有抗血管生成药物(VEGF/VEGFR抑制剂)因其相似的毒性特征而具有同一类别效应。支持这一假设的证据包括两种药物都会加重高血压和蛋白尿,停药后几个月内会完全恢复,
膜性肾病(MN)是老年人肾病综合征的常见原因,其与肿瘤的关联一直存在争议,但研究表明膜性肾病患者的癌症发病率增加。胃癌和支气管癌是与MN相关的最常见癌症,但也有肾细胞癌、胸腺瘤、前列腺癌和乳腺癌的报导。一些研究表明,肾病综合征随着癌症的治疗和缓解而消失。 胃肠道间质瘤(GIST)是胃肠道间充质肿瘤,具有特异性的免疫组化 c-kit 反应性和对酪氨酸激酶抑制剂的良好治疗反应。GIST 引起的肾病综合征报导少见。 2009年Adela Cimic等首次报告了一例 49 岁男性患有严重肾病综合征并伴有空肠胃肠道间质瘤 (GIST) 的病例。该患者术前口服甲磺酸伊马替尼化疗,化疗后实行肿瘤切除术。在出现症状后19个月内蛋白尿完全消退,未对膜性肾病进行特异性治疗。19个月内 回顾该病例,该49岁男性出现严重肾病综合征,肾脏超声检查显示肾脏大小正常,左侧腹部有异常肿块。腹部磁共振成像显示近端空肠有一个大的(12.6 cm × 11.2 cm × 10.1 cm)异质肿块。对肿瘤和肾脏进行了活检。肿瘤活检诊断为具有高度恶性潜能的胃肠道间质瘤。肾组织活检确诊为 膜性肾病 ,由于存在内皮下和系膜沉积物,怀疑存在继发性 MN。 活检回报后,患者口服甲磺酸伊马替尼(400 mg/天)8个月,待肿瘤可切除时进行手术切除。甲磺酸伊马替尼持续给药。患者从未接受任何针对?MN 的特异性免疫抑制治疗,但其蛋白尿在手术时已缓慢下降至?3.0 g/d,并在术后?8 个月完全消退,患者无水肿,血清白蛋白为4.6 g/dL,血清肌酐为1.0 mg/dL,血脂异常也已缓解。 通过特定的肿瘤化疗,患者的蛋白尿显着下降,肾病综合征和蛋白尿在手术切除肿瘤后完全消退。患者的肾病综合征没有特殊的治疗方法,在他的病例中没有发现其他可能的?MN 原因。该患者MN与GIST相关。 文献中经常报道 MN与癌症的关联。在对240 例 MN 患者的回顾中,10%的患者在诊断时发现有恶性肿瘤;该研究还表明,年龄、吸烟和肾小球白细胞浸润的存在大大增加了 MN 患者发生恶性肿瘤的可能性。 MN常以原发性(特发性)形式出现,是一种肾脏局限性自身免疫性疾病。据推测,发病过程是因为自身抗体直接攻击独特的肾小球上皮细胞抗原。足细胞膜糖蛋白M型磷脂酶A2受体(PLA2R)被确定为特发性MN自身免疫过程的主要靶点,抗体与膜的抗原和补体结合形成原位免疫复合物而致病。肿瘤抗原尚未在上皮下沉积中得到证实,因此不能支持肿瘤与原发性MN有相似致病机制。并且一些病例中存在内皮下和系膜沉积,这与基于膜的抗原和循环自身抗体的概念相矛盾,并表明可能预先形成循环免疫复合物的沉积。 2. 2014年,Kiyoko Takane等亦报导一例胃肠道间质瘤合并肾病综合征的病例。该报导认为肾病综合征是胃肠道间质瘤的副肿瘤综合征表现。副肿瘤综合征(PNS)是与由肿瘤产生的物质引起的临床体征和症状相关的疾病,与原发性或转移性肿瘤的物理效应没有直接关系。在 GIST 环境中很少报告副肿瘤综合征;仅存在严重副肿瘤性低血糖和高钙血症的孤立病例报告。 回顾病例:一名69岁的亚裔女性因食欲减退入院,没有其他疾病史。CT显示胃肿瘤大小为 56 × 55 mm,伴有钙化。实验室检查临床提示肾病综合征。没有进行肾活检。 该患者进行了部分胃切除术,肿瘤组织学和免疫组化检查显示梭形细胞肿瘤?CD34 和?c-kit 阳性,诊断为?GIST。手术切除肿瘤一周后,她的血清白蛋白(3.3g/dL)和尿蛋白(1.71g/dL)水平显着改善。手术后2年,患者状态良好,肿瘤或肾病综合征没有复发,最近尿蛋白水平:1.19mg/mL。 肾病综合征可作为与恶性肿瘤相关的PNS发生,之前的研究估计 11% 至 22% 的肾病综合征患者会发生癌症,而与肿瘤相关的肾病综合征病因以膜性肾病最常见。成人出现肾病综合征,医生应注意潜在恶性疾病的风险。胃癌、肺癌和恶性淋巴瘤常与肾病综合征相关,其发病率分别为 25%、15% 和 10% 。一项日本的报告称,78% 的患者术后肾病综合征得到改善。因此,即使由于PNS导致全身状况不佳,也应进行手术切除,因为癌症是肾病综合征的潜在原因。 3. 但临床医生必须注意到,在胃肠道间质瘤合并膜性肾病也存在不同情况,治疗方案不能一概而论。 2021 年 8 月 Shahrzad Zonoozi 等报导了一名长期服用舒尼替尼的 70 岁转移性GIST患者,该患者口服舒尼替尼后出现肾病综合征,停用舒尼替尼症状缓解,再次使用舒尼替尼后肾病症状加重。该患者血清抗PLA2R抗体阳性,肾脏组织学PLA2R阳性,免疫荧光不典型表现。予该患者利妥昔单抗治疗后,患者肾病部分缓解,症状减轻,并持续继续使用舒尼替尼。 该患者来诊4年前诊断GIST 并伴有肝转移,并在使用伊马替尼后完全缓解。2年前,由于复发性浆膜炎和心脏压塞,患者改用舒尼替尼,放射学反应良好。但在开始使用舒尼替尼的几周内,患者出现难以控制的高血压。几周前,除了恶化的高血压外,患者还出现了肾病综合征。化验发现抗磷脂酶 A2 受体 (PLA2R) 抗体 IgG 滴度升高,肾活检证实 PLA2R 阳性膜性肾病。免疫荧光 PLA2R 阳性,无TMA发现。但有一些非典型特征,包括罕见的内皮下和系膜沉积以及接近满堂亮免疫荧光染色模式(IgG 3+、IgA 2+、C3 3+ 的颗粒毛细血管壁和系膜染色;C1q 微量)。 予停用舒尼替尼后该患者蛋白尿和水肿显著改善,由于担心癌症进展,60天后恢复舒尼替尼使用,导致患者肾病症状恶化。160天后为治疗膜性肾病,予利妥昔单抗治疗1000 mg,并在 2 周后接受了第二剂。尽管继续使用舒尼替尼,但在利妥昔单抗治疗后,抗 PLA2R 抗体 IgG 滴度从 1:640 降至小于 1:10。肌酐水平不变,但血清白蛋白确实从 2.2 g/dL 提高到 2.8 g/dL。停止舒尼替尼后,UPCR 从 20 mg/mg 降至 8 mg/mg,在用利妥昔单抗治疗后降至 6 mg/mg。最近一次评估,利妥昔单抗治疗6个月后,患者血压控制良好,水肿轻微,白蛋白3.5 mg/dL,UPCR 4.4 mg/mg,未检测到抗PLA2R抗体IgG。该患者得以继续使用舒尼替尼进行 GIST 治疗。 该案例表明 TKI 可以加重潜在的肾病综合征。PLA2R阳性的膜性肾病通常不被认为是副肿瘤综合征,PLA2R 阳性膜性肾病与癌症同时存在通常被认为是巧合。虽然很难证明因果关系,但本例患者的非典型组织学发现(免疫荧光几乎满堂亮改变)和临床过程确实支持其肾病与癌症或其治疗存在潜在关联,突出了详细研究肾病综合征病因的重要性。TKI 可能通过抑制脾酪氨酸激酶在各种形式的肾小球疾病中具有潜在的免疫调节活性。 关于TKI引起的肾病综合征将在下一篇病例回顾里专题回顾。
关于利妥昔单抗的使用经验十个问答。 根据国内专家交流内容总结,内容丰富,提供了非常宝贵的临床经验,感谢各位专家不吝赐教,现整理分享给各位。 1、膜性肾病,RTX足量后不缓解,后续如何加用他克莫司? 答:首先评估RTX使用多久后没有缓解。第一种, 可在使用RTX4-5个月以后加用他克莫司(因为3月判断无效太早了)。如果距离上一次使用RTX半年,就直接第二轮RTX+TAC方案。相当于更换为RTX+TAC方案。如果只是更换为单药TAC,很可能无效。第二种 ,TAC单药使用3个月,没有效果再加第二疗程的RTX。第三种,直接换为激素+CTX,除非患者曾用这个方案无效。 2、激素+他克+美罗华一起用可行?Kdigo指南中有美罗华和他克序贯使用,但是没有同时联合使用。怎么用,感染发生率多少? 答:个人经验激素持续加每月静脉用一次CTX,比指南推荐的剂量小。怕病人感染,时间有时拉长点。这样使用病人感染很少,效果也不差。 STARMEN研究阴性结果,因此不会一开始就续贯,这还不如直接用RTX。这个研究之所以会这么设计是因为TAC起效快点,但该结论很多来自于激素加TAC,TAC单药也起效慢,效果有限。STARMEN研究可以用来帮TAC依赖的病人撤药,但成功率很低。 激素加TAC的方案不如直接激素加CTX,因为激素+TAC方案代谢紊乱很严重,长时间TAC大概率发生糖尿病,并且还有TAC依赖问题,目前不起始用此方案。 3、一般CTX+pred切换到RTX的病人,间隔多久? 答:从安全性角度考虑,个人经验一个月足够。有些报导也直接联合应用。从MN的治疗来看,如果情况允许,按照规范,CTX后应等待3-6个月,因为这段时间还有可能缓解。当然也根据不同疾病决定用法,如果是血管炎,个人经验可以直接切换。 4、像难治MN的换用RTX后效果如何?有的病人用CTX效果不好换了RTX依然不好,p抗体根本不降。 答:个人观察难治性MN(多数2轮以上治疗效果不佳)有效率50%,也给了患者很大的希望。但医生要知止,有些MN确实不适合过度治疗。如果保护的好,治疗抵抗的MN只是缓慢要肾不要命的病,不能为治肾丢了命。可以参考下面单中心观察。 doi:10.3389/fmed.2021.663680 5、RTX不同方案是否有治疗效果区别?500qm*4,1000*2,500qw*4哪种效果更好? 答:来自 NICE 队列的 28 名参与者每隔 2 周接受两次 1 克利妥昔单抗输注,而来自前瞻性随机多中心开放标签研究以评估利妥昔单抗治疗膜性肾病的 27 名参与者( GEMRITUX) 队列以 1 周的间隔接受了两次 375 mg/m 2 的输注。该研究内测量了血清利妥昔单抗水平,比较了第 6 个月和任何治疗调整之前的缓解情况,并分析了与缓解和复发相关的因素。结果说明了RTX1g*2效果好于375mg/m2*2,临床上也符合。 DOI: 10.2215/CJN.11791018 但国内医生观察到,体表面积大的患者,按照375mg/m2,计算要RTX每次800~900mg,这时候用1g*2,卫生经济学比较好。但有几例临床反馈不佳,因而对这种大面积的患者更倾向于按照标准体表面积用药4次。 1000*2相对500qw*4,因为持续时间可能是一样的,但峰浓度1000的高,所以个人经验认为1000*2效果更好。但不管怎样,应该按证据等级用药。 6、使用RTX前是否常规脱敏治疗? 答:统一的方法是使用RTX前5mg地塞米松,当然40mg甲强龙,80mg甲强龙也有人用过。国外常规3联,还有西替利秦这类抗过敏的和对乙酰氨基酚。略去对乙酰氨基酚,也不经常发现发热。不过奥妥珠单抗,个人现在是常规加用对乙酰氨基酚,这类的输液反应可能是利妥昔的两倍多。 7、相较于人鼠嵌合型单抗利妥昔,为何奥妥珠单抗输液反应有两倍多? 答:这个结果是在淋巴瘤中统计出来的,可能和杀细胞的迅猛程度有关。RTX大概27%,OBI大概65%,肾炎还不太清楚。国内专家用了5例,一例发烧,肾炎可能B细胞负荷少,还有待于进一步经验积累。 利妥昔单抗是人鼠嵌合型Ⅰ型抗CD20单抗,奥妥珠单抗是人源化Ⅱ型抗CD20单抗。奥妥珠单抗在Fc段的糖基化修饰可增强其与免疫效应细胞的亲和力,从而增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和抗体依赖性细胞介导的吞噬作用。在体外研究中,奥妥珠单抗诱导的ADCC活性比利妥昔单抗高35~100倍。临床前研究显示奥妥珠单抗还可诱导有效的直接致细胞死亡(DCD)作用和补体依赖的细胞毒性(CDC)作用。II代的细胞杀伤作用更强,可能与输液反应更厉害有关。 另外,输液反应发生机制可能与B细胞清除引起细胞因子释放有关。由于奥妥珠单抗经过糖基化工程结构改造,与效应细胞上的FcγⅢ受体亲和力增强,导致细胞因子释放可能性增加,这可能是导致奥妥珠单抗输注、尤其是首次输注时输液反应发生率高的原因。 这是血液科“奥妥珠单抗临床用药指导原则中国专家共识(2021年版)”里面介绍的。 虽然输液反应多,但过敏少见,目前奥妥珠单抗只有1000mg的包装21000元,不要将输液反应误以为过敏就直接丢弃。为降低IRR发生风险,输注奥妥珠单抗前推荐预防性应用糖皮质激素、口服解热镇痛剂和抗组胺药物(具体预防用药指导可参考奥妥珠单抗说明书)。如果患者出现速发过敏反应、急性呼吸窘迫、危及生命的输液反应、第二次发生3级输液反应时,应停止奥妥珠单抗输注,并积极给予对症治疗和支持治疗。 8、为什么使用CD20单抗要监测CD19计数? 答:对于接受利妥昔单抗、ofatumumab和其他用于治疗某些癌症、自身免疫性疾病或b细胞耗尽以防止阳性交叉配型肾移植体液排斥反应的antid20单克隆抗体的患者,这些药物阻断了可用的CD20结合位点。因此,用于这种低细胞检测的抗体不能识别B细胞上的CD20分子。同时使用CD19标记提供了使用这种特殊治疗方法时b细胞清除程度的信息。因此需要监测CD19计数。 2002年意大利贝加莫有个中心在lancet上发表了个8例美罗华治疗MN的病例报道,应该是用375mg/m2 qw*4方案的。后来该中心连续的病人都用RTX,积累到2010年后是100例,发表于JASN上,这个中心2005年以前使用的方案是375mg/m2 qw*4方案,2005以后就全部改为使用375*1次,次晨检测B细胞数量,如果没有清零,就再使用一剂,之所以检测CD19是因为次晨马上查,怕CD20因被抗体封闭而出现假阴性的结果。在2007年左右,意大利还发表了一篇非RCT研究,中心思想是说1次RTX和4次效果一样,但费用减少80%。 刚开始国内专家用美罗华1次方案时,各种原因没有测次晨的B细胞亚群,都是1-2周来回访再测的,发现CD19和CD20都是0,无一例外,有个病人用了50mg不到就过敏了,停用,第二天血清B细胞也是0。随着经验的积累,虽然很多人使用1剂有效,达到CR,但是还是有许多病人使用1次有缓解倾向但并未缓解,这种病人就使用足量 375*4或者1g*2,因为慢慢的1g的方案也被使用越来越广,这个比较方便,不用一直安排住院,其中又有大量患者病情缓解。 但如果使用大剂量RTX,B细胞的监测就无意义,因为99%都是0。这时即便没有清0也没办法,RTX已经足量使用,也不敢用再多。所以大剂量应用RTX时不需要监测CD19细胞计数。(有报导在血液科指导下有用到8次,因为肾综时抗体流失太多,但个人并无经验)。 目前B细胞的监测主要用来判断几件事:1.如果已使用足量RTX,两三个月B细胞就长出来了,就考虑RTX抵抗(可能二抗产生等原因),可以考虑让病人用奥妥珠单抗。(淋巴细胞亚群重建时间一般16周,RTX作用时间可持续6个月,下文中有详述。)2.如果B细胞还持续为0,PLA2R抗体也转阴,但患者临床表现还是肾综,应继续再耐心等待,观察转归;3.如果B细胞还持续为0,但是PLA2R抗体下降不理想,考虑让病人直接用激素+CTX;4、将来待New -Place研究结果出来,CD38单抗有证据,病人的经济又能承受,可能CD38单抗是个新选择。 利妥昔单抗是一种针对B淋巴细胞表面CD20抗原的单克隆抗体。CD20调节细胞周期启动;而且,可能作为钙通道发挥作用。利妥昔单抗与细胞表面的抗原结合,激活补体依赖性B细胞的细胞毒性;和人类Fc受体,通过抗体依赖性细胞毒性介导细胞杀伤。B细胞被认为在类风湿性关节炎的发展和进展中起作用。通过靶向B细胞,类风湿关节炎的症状和体征减少,结构损伤的进展被延迟。药代动力学:免疫性血小板减少症:初始反应:7至56天;峰值响应:14至180天(ASH[Neunert 2011])。非霍奇金淋巴瘤:B细胞耗竭:3周内。类风湿性关节炎:B细胞耗竭:2周内。持续时间:非霍奇金淋巴瘤:治疗结束后3-6个月血清中可检测到;B细胞耗竭持续6至9个月,治疗结束后,B细胞恢复开始约6个月;治疗结束后12个月,中位B细胞水平恢复正常。类风湿性关节炎:B细胞耗竭至少持续6个月。 CD19 抗原是一种 I 型跨膜糖蛋白,属于免疫球蛋白 Ig 超家族。它在早期的 pro-B 细胞、晚期的 pro-B 细胞、记忆 B 细胞、浆母细胞和一些浆细胞上表达,后者是保护性、高度靶向特异性抗体的主要细胞来源,也是自身抗原特异性抗体的主要细胞来源。CD19 和 CD20 在晚期 B 细胞(特别是浆母细胞和浆细胞)上的差异表达预测了通过这些蛋白质靶向 B 细胞的治疗结果的潜在差异。长期以来人们普遍认为,虽然 CD19 和 CD20 的表达最终会从终末分化的浆细胞中消失,但 CD19 表达在 CD20 表达消失后仍会在浆母细胞和一些浆细胞上持续存在。CD19,CD20和cd22在记忆性B细胞表达丰富,浆细胞上CD19表达是下调的,CD20浆细胞上不表达。CD38广泛表达在浆细胞上,但在淋巴细胞上和其他细胞上表达很少。 清除B细胞更易于理解的表达:自身抗体也是需要抗原递呈的,抗原递呈激活的PLA2R特异的T细胞虽然可能持续是存在的,但是需要和PLA2R特异的B细胞进行相互作用后才能刺激PLA2R浆细胞成熟。这个过程感觉好比,抗原提呈细胞是上级,T细胞是中层,B细胞是效应器。上级下指示,中层接收指示,发给效应器 ,效应器完成任务。所以一定要把听中层的B细胞都清除光了,剩下长出来的都是不听话的,这样才能好。 9、RTX使用前对患有乙肝结核等传染病的病例有何注意事项? 答: 乙肝、结核患者、各种潜在真菌感染高危人群使用免疫抑制剂时需格外小心。门诊用激素或其他免疫抑制剂需要检查肺ct,tspot,乙丙肝,乳胶凝集,G试验,GM试验等等评估,甚至工作环境,还要向患者发提醒,如果出现发热、咳嗽、腹泻等感染症状及时返院就医。 HBsAg阳性且乙肝DNA在复制的乙型肝炎,抗乙肝治疗3个月后复查,如果患者不急,等HBsAg转阴了再用。如果患者恩替卡韦耐药,这样等于没预防。如果能保证抗病毒治疗有效,抗病毒同时联应用免疫抑制剂也没问题。 潜伏性结核,单药6个月,双联3个月,因为不喜欢利福平的药物相互作用,因此前者常用。一般常用异烟肼0.3 qd。 乙肝使用RTX,美国FDA有个黑框警示,关于乙肝个人经验:1.HBsAg阳性的,激素和RTX都用恩替卡韦预防,同时监测HBV-DNA;2.HBsAg阴性,HBcAb阳性,激素和其他免疫抑制剂不预防,但每3个月检测HBV-DNA ;用RTX就恩替卡韦预防,预防到最后一次使用RTX 9-12个月后,关键现在恩替卡韦也便宜,14块钱左右可以用一个月,而且恩替卡韦的毒性也小。这是和传染科医生沟通后结果。不过事实上,没有规定CD20单抗HBcAb一定要用恩替卡韦预防,但要非常密切的检测HBV-DNA,比如现在在进行的奥妥珠单抗临床试验就只要密切检测。 T spot阳性看既往是否得过结核,如果得过,正规治疗过,可以不预防,当然不放心预防也可以吧。奥妥珠临床试验要求潜伏性结核是要治疗后才能入组的。只是单纯的T spot阳性是预防的。那种曾经得过结核,但正规治疗过的了,这种他tspot不会转阴,所以可以不预防。 10、RTX在其他肾病是否有应用价值? 答:在难治性FSGS时,有用8次RTX的病例报导。有抗体的持续流走,它的半衰期是缩短的。对于免疫性疾病,也在乎免疫抑制剂持续作用的时间。 国内专家观察MCD时打对比缓解时打,B细胞下降的慢,需要连打两次。难治性FSGS我们用过6例,全无效,不像文献上大约一半有效。 激素抵抗就提示可能和免疫无关,免疫无关美罗华是很可能无效的,至于是遗传还是什么因素,都不知道发病机制,我想治疗效果不好也是预料之中吧。 但是国内国情,也有尝试100-200mg,1-2月一次,1年,效果也不错。 cd20单抗目前运用似乎更广了,膜性肾病,sle,ifsgs,mcd,个人感觉hspn在大量蛋白尿,甚至NS患者,效果也不错,不过要有耐心等待。 hspn其实有不少可以尝试RTX,效果会很好,但我的感觉是蛋白尿越多,效果越好。一个月用2次,看效果,后面是3个月还是6个月再用,以随访cd19,20为准,如果升高了再来一次。一般也要将近5个月以后再升高。 11、MMF现在可否用于RTX治疗膜性肾病的序贯治疗? 答:过去认为MMF对膜性肾病诱导缓解力低,复发率高,在膜性肾病的治疗中没有地位。但是最近一个医生观察到,在利妥昔单抗使用后,继续用MF维持,仍然能达到可靠的缓解。在膜性肾病中不被看好,但是依然有使用mmf病情缓解的病例。 “一个80+MN病人,之前用了几种方案都不行,一复发P抗400多,尿蛋白8g多,水肿严重,予TAC 4个月,一直腹泻完全不耐受,临床没缓解,但P降到100多了。门诊收入院把TAC停了,PET排除肿瘤后,打了一次美罗华,美国给他改MMF维持。大概0.75 bid一年半吧,回国查了几次UTP0.5g……后来把MMF也减停了,一直复查P都是阴性,尿蛋白不到0.5g……我一直就想TAC和RTX序贯也许也是选择之一 。” 12、CNI ,MMF只要是肾科医生,人人都会用。只是还不知要怎么预防和预判那些机感? 答:这几年兜兜转转,现在我们科基本只有狼疮才用MMF了,中国人对MMF是很敏感的,所以有几条不成文的规矩:慢性化程度高,肾功能差的不用;现行感染的不用;剂量大多是0.5bid,最多0.75bid;间断复查淋巴细胞,必要时复查CD4+;激素不超过半量,半量激素尽量泼尼松不用甲强龙;有咳嗽发烧喘及时住院。 特别是慢性化高的患者,eGFR小于30的患者真没有用的必要了。即使他尿蛋白可能还有2-3g。 普通感染用药前几周就可以发生,机感一般在8-12周高发。 13、MMF多久后开始减量,疗程一共多久呢? 答:移植不说,个人几乎只在狼疮用,根据体重,诱导体重轻的2片bid,重的3片 bid,如果感染高风险的再减点。随访过程中,效果好就慢慢减,维持每天3-5片(每片0.25)之间。效果不那么好,也没感染的往上加1-2片/天,具体病例具体看。狼疮就长期维持啦,要怀孕再想办法。不知道我有没有说清楚。因为用的量不多,最后也只减一两片的,一般要CR且满6-9月后再减。 根据您的经验,狼疮中您用的平均几年呢?减量过程中约需多久调一下呢?(我们风湿科病情稳定有时3-6个月调整一次) 一直很小剂量激素加MMF小剂量维持,如果狼疮两年都没活动迹象,考虑减一片MMF,这样五七年过去了,有的可能就停了,印象中至今就停两例,其他的不flare就很不错了。
本部分内容翻译至2020年KDOQI指南, 分别为CKD无DM非透析患者采取限制蛋白饮食,0.55-0.60 g/kg*天 CKD有DM非透析患者 0.6-0.8g/kg*天 CKD无DM 透析患者 1.0-1.2g/kg*天 CKD有DM 透析患者 1.0-1.2g/kg*天,可以增加蛋白摄入 具体指南内容如下: 指南3:蛋白质和能量摄入 3.0蛋白质摄入量 CKD 非透析和非糖尿病患者的蛋白质限制 3.0.1 对代谢稳定的CKD 3-5期成人患者,建议在密切的临床监督下,采用限制蛋白质摄入联合或不联合酮酸类似物,以降低终末期肾病(ESKD)/死亡的风险(推荐级别:1A),并提高生活质量(QoL)(推荐级别:2C):低蛋白饮食,每日膳食蛋白质供给量为每公斤体重0.55-0.60 g 极低蛋白质饮食,每日膳食蛋白质供给量为每公斤体重0.28–0.43 g,并补充酮酸/氨基酸类似物,以满足每日蛋白质的需求(0.55-0.60 g / 公斤体重/天) CKD 合并糖尿病的非透析患者的蛋白质限制 3.0.2对于患有CKD 3-5期且合并糖尿病的成人患者,在密切的临床监督下,每日膳食蛋白质供给量为每公斤体重0.6-0.8 g是合理的,以便保持稳定的营养状况,以及优化血糖控制(推荐级别:专家建议)。 CKD 非糖尿病的维持性血液透析(MHD)和腹膜透析(PD)患者的膳食蛋白质摄入量 3.0.3对于代谢稳定的MHD(推荐级别:1C)或PD的CKD 5D期成人患者,建议每日膳食蛋白质摄入量为每公斤体重1.0-1.2g,以维持营养状态稳定(推荐级别:专家建议)。 CKD 合并糖尿病的MHD和PD患者的膳食蛋白质摄入量 3.0.4对于合并糖尿病的CKD 5D期成人患者,合理的膳食摄入量为每日每公斤体重1.0-1.2g,以便保持营养状态稳定。 对于有高血糖和/或低血糖风险的患者,可能需要考虑更高水平的膳食蛋白质摄入量以维持血糖稳定(推荐级别:专家建议)。
临床工作中常有患者有疑惑什么叫完全缓解和部分缓解,以下摘自2012年Kdigo指南的内容希望能解除您的疑惑。 多数研究都应用尿蛋白定量的变化。常分为完全缓解(CR,complete remission)和部分缓解(PR,partial remission)。 完全缓解 CR,是指尿蛋白<0.3g/24h或者[uPCR<30mg/mmol (300mg/g)]。 部分缓解 PR,是指尿单白在0.3 ~3.0g/24h之间或者尿蛋白比初始结果减少至少50%并且<3.5g/24h。 但是,针对某一具体肾小球肾炎的类型,不同研究的蛋白尿变化的界定不同。 膜性肾病标准: 完全缓解∶尿蛋白<0.3g/d(uPCR<0.3g/g或<30mg/mmol)间隔至少1周2次达到标准,同时血清白蛋白正常以及血肌酐正常。 部分缓解∶尿蛋白<3.5g/d(uPCR<3.5g/g 或<350mg/mmol),且较峰值下降至少50%;间隔至少1周2次达到标准,同时血清白蛋白正常或改善,以及血肌酐稳定。
多种疾病病理可表现为结节性肾小球硬化症(ING),其病理主要表现为弥漫性结节状系膜硬化、基底膜增厚、动脉硬化等。常见病因见表1,除外以上病因后方可考虑诊断为 ING。在多数病例中,免疫荧光及电镜特点有助于不同病因的鉴别诊断,具体见表2。表1.结节性肾小球硬化症(ING)的鉴别诊断糖尿病性肾小球硬化慢性膜增生性肾小球肾炎(原发或者继发)副蛋白血症淀粉样变单克隆免疫球蛋白沉积病有机物肾小球沉积病纤维性肾小球肾炎(FGN)免疫触须样肾小球病(ITG)纤维连接蛋白肾病(FNP)Ⅲ型胶原肾病慢性缺氧或缺血性情况大动脉炎伴肾动脉狭窄紫绀型先天性心脏病囊性纤维化特发性结节性肾小球硬化(通常与吸烟和慢性高血压相关)表2.不同ING病因的具体病理表现[1]吸烟引起ING的机制[2][3]参考文献[1]全婷婷, 马杰, 文煜冰,等. 特发性结节性肾小球硬化症一例及文献复习[J]. 中华肾脏病杂志, 2017, 33(002):147-149.[2] Nasr SH,D’Agati VD.Nodular glomerulescleresis in the nondiabetic smoker.J Am Soc Nephrol,2007,18(7):2032—2036.[3]边琪, 胡伟新. 吸烟与特发性结节样肾小球硬化症[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志, 2008, 17(001):76-80.